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https://repositorio.inpa.gov.br/handle/1/40652
Title: | Avaliação da farmacocinética, citotoxicidade e genotoxicidade do éter n-butil dilapiol, candidato a larvicida contra Aedes aegypti e Aedes albopictus, Manaus, AM |
Authors: | Cruz, Daniel Luís Viana |
metadata.dc.contributor.advisor: | Rafael, Míriam Silva |
metadata.dc.contributor.co-advisor: | Guilhon-Simplicio, Fernanda Gomes Júnior, Plínio Pereira |
Keywords: | Genotoxicidade Farmacocinética Histopatologia Toxicidade |
Issue Date: | 18-Sep-2024 |
metadata.dc.publisher.program: | Genética, Conservação e Biologia Evolutiva - GCBEv |
Abstract: | n-butyl ether dillapiole (EBD) is a semi-synthetic derivative of dilapiol, a major component found in the essential oil of Piper aduncum. This compound has showed potential insecticidal effects against Aedes aegypti and Aedes albopictus mosquitoes, making it a possible alternative for controlling these mosquitoes, which are vectors of various arboviruses, including the agents of dengue, a disease of significant epidemiological importance. However, studies on the toxic effects of this substance on mammals and other vertebrates are scarce. The aim of this study was to evaluate the toxicity of semi-synthetic EBD and its metabolites in in vivo and in silico models. In this context, in silico predictions were carried out to evaluate pharmacokinetic and toxicity parameters. Biochemical and histopathological alterations were assessed in peripheral blood and liver, respectively, of male Balb/C mice. The genotoxic effect of the EBD was evaluated in male Balb/C mice through comet assay in peripheral blood and micronucleus test in bone marrow cells. The study of the EBD in silico in Balb/C mice exhibited immunotoxic and nephrotoxic activity, high intestinal absorption, and low permeability through the skin and blood-brain barrier. Biochemical analyses showed slight changes in renal filtration and hepatic metabolism at the lowest concentrations (10 and 20 mg/kg). Histopathological analyses did not show severe damage to liver tissues, and at the highest concentration (40 mg/kg), there was a process of hepatic protection. The comet assay detected an increase in the induction of primary DNA damage (genotoxic effect) at the highest concentration (40 mg/kg). The micronucleus test revealed mutagenic and cytotoxic effects at a concentration of 40 mg/kg. Semi-synthetic EBD proved to be relatively safe, since it may offer low risks to human health and other non-target organisms. However, further investigations are needed to understand the molecular mechanisms underlying liver adaptive responses in Balb/C mice, in addition, the increase in cytogenotoxic effects in Balb/C mice and to assess their long-term effects. |
metadata.dc.description.resumo: | O éter n-butil dilapiol (EBD) é um derivado semissintético do dilapiol, um componente majoritário encontrado no óleo essencial da planta Piper aduncum. Pesquisas sugerem que este composto possui um potencial efeito inseticida contra os mosquitos Aedes aegypti e Aedes albopictus, mostrando-se como uma possível alternativa para o controle destes mosquitos, que são vetores de vários arbovírus, incluindo os agentes da dengue, uma doença de grande importância epidemiológica. No entanto, os estudos sobre os efeitos tóxicos dessa substância em mamíferos e outros vertebrados são escassos. O objetivo deste estudo foi avaliar a toxicidade do semissintético EBD e seus metabólitos em modelos in vivo e in silico. Nesse sentido, realizou-se predições in silico, avaliando parâmetros de farmacocinética e de toxicidade. Foram avaliadas alterações bioquímicas e histopatológicas, em sangue periférico e fígado, respectivamente, de camundongos Balb/C, do sexo masculino. O efeito genotóxico da substância foi avaliado em camundongos Balb/C, machos, por meio do ensaio cometa, em sangue periférico, e micronúcleo, em células da medula óssea. De acordo com o estudo in silico, o EBD apresentou alta absorção intestinal, baixa permeabilidade através da pele e não ultrapassou facilmente a barreira hematoencefálica, além de ter apresentado atividade imunotóxica e nefrotóxica. As análises bioquímicas mostraram que houve alterações leves na filtração renal e no metabolismo hepático de camundongos Balb/C nas concentrações mais baixas (10 e 20 mg/kg). As análises histopatológicas não mostraram danos em tecidos hepáticos graves, sendo que na maior concentração (40 mg/kg), houve um processo de proteção hepática. O ensaio cometa detectou aumento da indução de danos primários ao DNA (efeito genotóxico) na maior concentração (40 mg/kg). No teste do micronúcleo, evidenciaram-se os efeitos mutagênico e citotóxico na concentração de 40 mg/kg. O semissintético EBD mostrou-se relativamente seguro, no que se refere aos riscos à saúde humana e aos demais animais. No entanto, são necessárias investigações adicionais sobre o uso do EBD, para entender os mecanismos moleculares e celulares, subjacentes às respostas adaptativas do fígado e ao aumento dos efeitos citogenotóxicos em camundongos Balb/C e, ainda, avaliar os seus efeitos a longo prazo. |
Appears in Collections: | Mestrado - GCBEv |
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